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　　1 概述
　　
　　他克莫司（Tacrolimus,FK506）是一种从链霉菌发酵物中提取的大环内酯类抗生素，主要通过抑制白介素-2的释放，全面抑制T淋巴细胞的作用，具有强大的免疫抑制作用，其免疫抑制作用约是环孢素（CsA）的10~100倍。目前，随着疾病治疗学的发展，他克莫司除应用于预防肝脏或肾脏移植术后的异物排斥，同时也应用于局灶性节段性肾小球硬化（FSGS）、膜性肾病、系膜增生性肾小球肾炎、系统性红斑狼疮等肾小球疾病的治疗。但随着临床应用日益广泛，不良反应的相关报道也日益增多。 本文通过报道紫癜性肾炎患儿在使用他克莫司后可能会引起深静脉血栓的1个案例，引起医务人员关注，为临床保障患者用药安全、有效、经济、合理提供参考。
　　
　　2 临床资料
　　
　　患儿，男，10岁，因“腰痛3天，血尿2天”入院。2016年12月27日曾因“皮疹伴腹部疼痛半月余”入院，入院后诊断“过敏性紫癜、过敏性紫癜性肾炎、急性支气管炎”,住院期间尿蛋白（+3）、隐血（+2），消化道出血，病情较重，予足量激素支持治疗及血液灌流3次，出院时尿蛋白（+2）、隐血（+2）。
　　
　　患儿住院期间完善肾穿检查结果显示：局灶增生性紫癜性肾炎，ISKD分型IIIb型，出院时口服醋酸泼尼松片20mg tid（强的松，批号161041），他克莫司胶囊（异力抗，批号161201）2mg bid.出院后定期复查，尿常规均提示尿蛋白（+3），此次入院时泼尼松减量至20mg qod.2017年2月23日无明显诱因下出现腰部疼痛，为间断性疼痛，2017年2月24日出现茶色小便，无血块，小便量少，体温正常，无咳嗽、流涕，无呕吐、腹泻，因腰部疼痛加重为持续性腰痛来我院就诊，患儿病程中精神食纳一般，小便量少，大便正常。神志清楚，精神一般，反应可，库欣面容，咽部稍充血，颈软；呼吸平稳，呼吸21次/分，三凹征（-）；双侧呼吸运动对称，双肺呼吸音粗糙，无明显啰音；心率88次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音；腹软，中上腹、左侧中腹压痛阳性，未触及包块，肝脏肋下未触及，脾脏肋下未触及，肾区叩击痛（+）。四肢活动自如，双下肢指压性水肿，水肿不对称，左侧明显。克氏征阴性，布氏征阴性。实验室检查：白细胞 10.84*109·L-1↑，中性细胞比率 67.64%↑，中性细胞数7.33*109·L-1↑，血红蛋白124g/L,血小板138*109·L-1,总胆红素6.4μmol/L,直接胆红素1.5μmol/L,总蛋白47.8g/L↓，白蛋白25.2g/L↓，球蛋白22.6g/L↓，丙氨酸氨基转移酶 27.0 IU/L,门冬氨酸氨基转移酶12U/L,尿素9.3mmol/L↑，肌酐50.4μmmol/L,钙2.09mmol/L↓，铁2.2μmol/L↓，总胆固醇5.96mmol/L↑，凝血酶原时间11.50s,D二聚体1.64mg/L↑。类风湿因子17.6 IU/ml,尿常规：尿蛋白+21g/L（阴性），镜检红细胞5~10 /HP,腹部CT平扫+增强：下腔静脉血栓13cm.初步诊断：过敏性紫癜性肾炎、急性上呼吸道感染、下腔静脉血栓。
　　
　　因手术风险较大，治疗上暂予尿激酶100万U 泵入（全日）qd ,肝素钠0.5万U,皮下注射 q12h内科溶栓治疗；因患儿尿蛋白仍（+3），继续口服泼尼松、他克莫司、黄芪颗粒、碳酸钙等药物治疗紫癜性肾炎，并嘱抬高下肢；每日复查凝血功能（见图1），完善血栓弹力图试验，B超或CT动态监测血栓溶解情况；观察下肢水肿消退情况。后综合考虑此次深静脉血栓可能为他克莫司引起的不良反应，遂停用他克莫司。
　　
　　现患儿生命体征平稳，64排CT上腹+下腹+盆腔（平扫+增强）提示：下腔静脉至右髂总静脉内条状充盈缺损，考虑血栓形成，较2017年2月26日前片范围缩小。无发热，精神反应可，无明显腰痛不适，尿量可，双下肢水肿较前好转，择期出院。
　　
　　3 讨论
　　
　　患儿主诉自2017年1月19日开始口服他克莫司至2017年2月23日出现腰痛。 本次因腰痛持续性加重入院，诊断为下腔静脉血栓。查看他克莫司药品说明书见不良反应：个例报道血栓和血栓性静脉炎。查阅文献，王静等曾报道过一例他克莫司致血栓性静脉炎。Asrani等的一项国际多中心研究显示，与对照组相比222例成人肝移植受者使用他克莫司引起更高的血栓发生率。Malaise 等在胰腺肾脏联合移植患者中的对照试验显示，他克莫司组与对照组的安全性和有效性相当，但他克莫司组发生了2例血栓。入院后行内科溶栓治疗，停用他克莫司，继续口服泼尼松，现腰痛症状好转，下腔静脉至右髂总静脉内条状充盈缺损，较2017年2月26日前片范围缩小。遂考虑下腔静脉血栓为他克莫司所致。
　　
　　李丽娜等研究显示，用他克莫司治疗紫癜性肾炎时，严格将他克莫司的谷浓度控制在合理的治疗窗（4~8ng/ml） ,疗效肯定，毒副作用发生率低，使用安全性更好。2017年2月29监测该患儿他克莫司血药浓度为7.54ng/ml,浓度在合理治疗窗范围内，排除因药物浓度过高所致。
　　
　　该患儿同时服用他克莫司和醋酸泼尼松，不能排除醋酸泼尼松引起的高凝状态。但 Anglicheau 研究表明低剂量的类固醇激素也可能会导致他克莫司的肾毒性及说明书中也注明甲泼尼可能降低或升高他克莫司血浆浓度的报道，不能排除他克莫司和醋酸泼尼松两者相互作用所致。
　　
　　另外，该患儿偏胖，平时卧床懒动，D二聚体高也是导致深静脉血栓的高危因素。
　　
　　本病例提示他克莫司存在引起深静脉血栓的风险，可能与药物本身导致血液系统不良反应有关，也可能与药物相互作用有关。 由于他克莫司的治疗指数很窄，个体差异较大，所以其临床不良反应也较明显，其中最主要的是肾毒性和神经毒性。正常情况下，当血药浓度在5~20ng/ml时他克莫司安全有效，超过20ng/ml则很有可能产生剂量依赖型不良反应。为尽可能地减少其毒副作用，发挥最大疗效，确保免疫抑制方案的成功，对于已经应用他克莫司的患者，用药剂量应根据药物谷值浓度进行个体化调整。应常规监测他克莫司血药浓度、凝血功能、血小板计数、 血肌酐、尿量及肝功能等指标，然后根据患者肝肾功能合理计算，适量给药，制定合理的个体化、安全化治疗方案，以降低不良反应的发生。另外，可应用预测性的基因型检测等综合评估是否考虑优先应用该药物。
　　
　　告知患者应常规监测他克莫司血药浓度，当出现肢体疼痛、肿胀等异常情况时应及时就诊，考虑血栓形成可能。且日常外出需使用防晒用品来限制暴露于阳光和紫外线下。当与其他药物同用时，密切观察药效，防止药物相互作用造成的不良反应。应于餐前1小时或餐后2~3小时服用本药，服药期间饮食宜清淡，食用含有过多脂肪的食物会影响他克莫司的药效。

　　参考文献

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